کپماتینیب (INC280) ۱۵۰ میلی‌گرم/۲۰۰ میلی‌گرم: نقشه‌برداری مسیرهای فرار در سرطان ریه با جهش اگزون ۱۴ ژن MET

مرور کلی

کپماتینیب کنترل سریع بیماری را در سرطان ریه با جهش اگزون ۱۴ ژن MET ایجاد می‌کند، اما دوام آن محدود به مجموعه‌ای از مسیرهای فرار است که اکنون به خوبی فهرست شده‌اند. از آنجایی که این مسیرها قابل پیش‌بینی هستند، بهترین رویکرد این است که خط درمانی بعدی را قبل از تأیید پیشرفت توسط اسکن مشخص کنید، نه اینکه بعداً به صورت بداهه عمل کنید.

این محصول در قالب قرص‌های ۱۵۰ میلی‌گرم و ۲۰۰ میلی‌گرم در بسته‌بندی ۵۶ عددی موجود است و با بسته‌بندی مرجع تبِرِکتا که برای تجویزکنندگان آشناست، مطابقت دارد.

نحوه عملکرد

اگزون ۱۴ ژن MET بخشی را در نزدیکی غشای سلولی کد می‌کند که حاوی محل اتصال است و از طریق آن گیرنده به طور معمول برای تخریب علامت‌گذاری می‌شود. هنگامی که فرآیند پیرایش (splicing) آن اگزون را حذف می‌کند، این بخش ناپدید می‌شود، گیرنده از تخریب معمول فرار می‌کند و سیگنال‌دهی بسیار طولانی‌تر از حد معمول ادامه می‌یابد. کپماتینیب یک مهارکننده نوع Ib با انتخاب‌پذیری بالا است که برای اتصال به جیب ATP دامنه کیناز MET رقابت می‌کند و این سیگنال‌دهی طولانی را متوقف می‌کند.

فرار از دو الگوی کلی پیروی می‌کند. جایگزینی‌های هدفمند در دامنه کیناز، به ویژه در باقی‌مانده‌های D1228 و Y1230، جیب را به گونه‌ای تغییر می‌دهند که مولکول نوع Ib دیگر به خوبی به آن متصل نمی‌شود. به طور متناوب، تومورها یک مسیر گیرنده موازی را فعال می‌کنند - EGFR، HER3 یا KRAS تقویت شده - که باعث می‌شود MET مهار شود اما بی‌اهمیت گردد.

موارد مصرف

بزرگسالان مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک که تومورهای آنها دارای تغییری است که باعث جهش اگزون ۱۴ ژن MET می‌شود، واجد شرایط هستند، به شرطی که این تغییر قبل از درمان با یک سنجش معتبر تأیید شود. تشخیص معمولاً به توالی‌یابی مبتنی بر RNA متکی است که رونوشت جهش‌یافته را مستقیماً می‌خواند و از دست دادن انواع مختلف جهش‌های محل پیرایش در سطح DNA که نتیجه یکسانی دارند، جلوگیری می‌کند.

دوز و نحوه مصرف

برنامه استاندارد ۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز است که به صورت دو قرص ۲۰۰ میلی‌گرمی صبح و شب، با یا بدون غذا مصرف می‌شود و تا زمانی که سودمندی ادامه دارد، ادامه می‌یابد. دوز ۱۵۰ میلی‌گرم برای کاهش تدریجی دوز مورد استفاده برای بیماری ریه بینابینی، سمیت کبدی یا ادم محیطی، با انتقال به ۳۰۰ میلی‌گرم و سپس ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز، پشتیبانی می‌کند. پزشکان بر اساس تحمل بیمار تنظیم می‌کنند.

نگهداری و تأمین

قرص‌ها در دمای اتاق کنترل شده در ظرف اصلی، بدون نیاز به یخچال نگهداری می‌شوند. محاسبات بسته‌بندی نیاز به توجه دارد: با چهار قرص در روز، یک بسته ۵۶ عددی چهارده روز را پوشش می‌دهد، بنابراین بیمار با دوز استاندارد به دو بسته در ماه نیاز دارد و هر چرخه سفارش مجدد که حول یک بسته ماهانه واحد ساخته شده باشد، با کمبود مواجه خواهد شد. توصیه می‌شود هر دو دوز موجود باشد، زیرا کاهش دوز به اندازه‌ای رایج است که تأمین دوز ۱۵۰ میلی‌گرم به طور منظم و در کوتاه‌مدت مورد نیاز است.

سوالات متداول

س: کدام جایگزینی‌های ثانویه در دامنه کیناز، فعالیت کپماتینیب را کاهش می‌دهند؟

پاسخ: تغییرات در باقی‌مانده‌هایی مانند D1228 و Y1230، جیب ATP را به گونه‌ای تغییر می‌دهند که مهارکننده نوع Ib با اثربخشی بسیار کمتری متصل می‌شود.

س: آیا تغییر کلاس مهارکننده پس از ظهور مقاومت هدفمند ارزشمند است؟

پاسخ: مهارکننده‌های نوع II MET به طور متفاوتی به جیب متصل می‌شوند و می‌توانند در برابر برخی از این جایگزینی‌ها فعالیت خود را حفظ کنند، به همین دلیل شناسایی تغییر خاص اهمیت دارد.

س: آیا یک بسته ۵۶ عددی، یک ماه کامل را با دوز استاندارد پوشش می‌دهد؟

پاسخ: خیر. چهار قرص در روز بسته را در چهارده روز مصرف می‌کنند، بنابراین دو بسته در ماه برای هر بیمار مورد نیاز است.

س: کدام سنجش بهترین تأیید کننده جهش اگزون ۱۴ قبل از شروع درمان است؟

پاسخ: توالی‌یابی مبتنی بر RNA رونوشت جهش‌یافته را مستقیماً می‌خواند و انواع جهشی را که پنل‌های فقط DNA ممکن است از دست بدهند، ثبت می‌کند.