مرور کلی

سریتینیب، که به عنوان LDK378 نیز شناخته می شود، یک مهار کننده کیناز لنفوم آناپلاستیک (ALK) نسل دوم است.در برابر ALK به طور قابل توجهی قوی تر است و فعالیت خود را در برابر چندین جهش ALK مقاوم به کریزوتینیب حفظ می کند.، در حالی که همچنین IGF- 1R، گیرنده انسولین و ROS1 را مهار می کند.چون مهار ALK مکانیسم مرکزی است، استراتژی های ترکیب و توالی در اطراف حفظ این محاصره ساخته شده است. این مقاله به بررسی منطق می پردازد.

چرا یک مهار کننده ALK نسل دوم را ترکیب کنیم؟

مهار ALK تک عامل، NSCLC ALK مثبت را تغییر می دهد، اما مقاومت هنوز هم ظاهر می شود، اغلب از طریق جهش های جدید ALK یا مسیرهای دور زدن. ترکیب یک مهار کننده قوی ALK با شیمی درمانی،یا آن را در کنار سایر روش های هدفمند یا تنظیم کننده ایمنی مورد بررسی قرار می دهد، هدف آن تقویت کنترل اولیه و به تاخیر انداختن ظهور مقاومت است. منطق بیولوژیکی این است که مکانیسم های همپوشانی احتمال تسلط یک مسیر فرار را کاهش می دهد.هر برنامه ای باید اثربخشی افزوده را در مقابل سمی بودن تجمعی متعادل کند.، به همین دلیل است که طراحی ترکیبی به جای تجربی بر اساس شواهد است.

زمینه های توالی و ترکیب

پس از پیشرفت در یک مهار کننده ALK، عامل بعدی توسط مکانیسم مقاومت انتخاب می شود، اگر شناخته شده باشد.فعالیت حفظ شده سریتینیب در برابر چندین جهش ALK مقاوم به کریزوتینیب باعث می شود که این یک مرحله منطقی دنباله ای باشد.، و نفوذ آن به سیستم عصبی مرکزی برای متاستازهای مغزی مهم است. آزمایش مجدد در پیشرفت روشن می کند که آیا در کلاس ALK یا مکانیسم سوئیچ ادامه می یابد.این به این معنی است که تقاضا به دنبال نشانگر زیستی است.، به جای عرض خط اول، به صورت دنباله دار با جمعیت ها درمان می شود.

طراحی ترکیبی نیز به نقشه مقاومت برای هر بیمار بستگی دارد. وقتی پیشرفت یک جهش ALK شناخته شده را دنبال می کند،ماندن در کلاس ALK با یک عامل که پوشش می دهد که جهش اغلب ترجیح داده می شوددر حالی که سیگنال های بای پاس ممکن است نیاز به یک رویکرد مسیر متفاوت داشته باشد. به همین دلیل تست مولکولی طولی، نه فقط تشخیص اولیه، مراقبت های مدرن ALK مثبت را هدایت می کند.نتیجه عملی این است که تقاضا برای سریتینیب پس از درمان متوالی، جمعیت های تایید شده با بیومارکر، بنابراین در دسترس بودن دسته های قابل اعتماد و مستندات واضح مهم تر از حضور گسترده در بازار است.برچسب گذاری به روز کمک می کند تا درمان با تصویر مقاومت در حال تکامل مطابقت داشته باشد..

سوالات عمومی

س: چه چیزی سریتینیب را از مهار کننده های ALK نسل اول متمایز می کند؟A: سریتینیب در برابر ALK بسیار قوی تر است و فعالیت خود را در برابر چندین جهش ALK مقاوم به کریزوتینیب حفظ می کند، در حالی که همچنین IGF-1R، گیرنده انسولین و ROS1 را مهار می کند.

س: چرا باید از ترکیب سریتینیب با سایر داروها استفاده کرد؟A: ترکیب با شیمی درمانی یا سایر روش های هدفمند ممکن است پاسخ را عمیق تر و مقاومت را کند کند، اگرچه سمیت اضافی نیاز به طراحی دقیق مبتنی بر شواهد دارد.

س: آیا سریتینیب به مغز می رسد؟پاسخ: بله. به سیستم عصبی مرکزی نفوذ می کند، که از نظر بالینی برای بیماران مبتلا به متاستاز مغزی ناشی از بیماری ALK مثبت اهمیت دارد.