مرور کلی

ترامِتینیب یک مهارکننده قوی و برگشت‌پذیر MEK1 و MEK2 است، کینازهای دوگانه تخصصی که بلافاصله پایین‌تر از RAF در آبشار سیگنالینگ RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK) قرار دارند. با اشغال جیب اتصال ATP کیناز MEK، از فسفوریلاسیون ERK جلوگیری می‌کند، رویدادی که در غیر این صورت سیگنال‌های تکثیری را از RAS یا BRAF جهش‌یافته به هسته منتقل می‌کند. قرص روکش‌دار ۲ میلی‌گرمی در بسته‌بندی ۳۰ عددی برای مصرف خوراکی یک بار در روز تحت نظارت انکولوژیست فرموله شده است.

نحوه عملکرد

پس از جهش BRAF V600 یا RAS، آبشار MAPK به طور مداوم فعال است و پیشرفت چرخه سلولی را هدایت می‌کند. ترامتینیب به صورت آلوستریک به MEK1/2 متصل می‌شود و کیناز را در یک ساختار غیرفعال قفل می‌کند تا ERK نتواند فسفریله شود. از آنجایی که ERK فاکتورهای رونویسی مانند MYC و FOS را کنترل می‌کند، سرکوب آن سیگنال‌های بقا و تقسیم سلولی را که سلول‌های جهش‌یافته به آن‌ها متکی هستند، کاهش می‌دهد. برخلاف مسدودکننده‌های RAF، مهار MEK یک مرحله پایین‌تر از RAF عمل می‌کند، به همین دلیل ترامتینیب با یک عامل BRAF ترکیب می‌شود تا مسیر را در دو نقطه مسدود کند.

موارد مصرف

ترامِتینیب برای ملانومای غیرقابل برداشت یا متاستاتیک که دارای جهش BRAF V600E یا V600K است، و برای سرطان ریه سلول غیر کوچک با جهش BRAF V600، اغلب در ترکیب با یک مهارکننده BRAF، تجویز می‌شود. همچنین در رژیم درمانی تایید شده برای کارسینومای تیروئید آناپلاستیک با همین جهش نقش دارد. انتخاب بیمار به آزمایش معتبر جهش BRAF از بافت تومور یا پلاسما بستگی دارد و درمان تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل تحمل ادامه می‌یابد.

دوز و نحوه مصرف

دوز استاندارد خوراکی ۲ میلی‌گرم یک بار در روز، با یا بدون غذا، تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت محدودکننده مصرف می‌شود. قرص‌ها باید به طور کامل بلعیده شوند و خرد نشوند. قطع یا کاهش دوز بر اساس پروتکل تجویز در صورت بروز راش تب‌دار، کاردیومیوپاتی یا سمیت چشمی مدیریت می‌شود. از آنجایی که ترامتینیب تقریباً همیشه با یک مهارکننده BRAF همراه است، این دو عامل با هم شروع می‌شوند و برنامه‌های درمانی آن‌ها توسط پزشک معالج هماهنگ می‌شود.

نگهداری و تهیه

بسته ۳۰ عددی را در دمای ۲ تا ۸ درجه سانتی‌گراد در بسته‌بندی اصلی، دور از رطوبت و نور نگهداری کنید. قرار گرفتن موقت در دمای اتاق قابل تحمل است اما گرمای طولانی مدت باعث کاهش اثربخشی می‌شود. دور از دسترس کودکان نگهداری شود. خریداران باید قبل از توزیع، سازنده، شماره بچ و تاریخ انقضا را روی جعبه تأیید کنند و سابقه مستند زنجیره سرد را از انبار تا کلینیک حفظ کنند.

سوالات متداول

س: ترامتینیب از نظر مولکولی چه تفاوتی با مهارکننده BRAF دارد؟

پاسخ: مهارکننده BRAF بر روی کیناز RAF در نزدیکی بالای آبشار MAPK عمل می‌کند، در حالی که ترامتینیب یک سطح پایین‌تر بر روی MEK1/2 عمل می‌کند. مسدود کردن MEK از فسفوریلاسیون ERK صرف نظر از اینکه محرک بالادستی BRAF جهش‌یافته یا RAS جهش‌یافته باشد، جلوگیری می‌کند و یک نقطه کنترل مکمل را فراهم می‌آورد.

س: چرا مسدود کردن MEK اغلب با مهار BRAF همراه است؟

پاسخ: مسدود کردن تک عامل BRAF می‌تواند باعث فعال‌سازی مجدد پارادوکسیکال ERK از طریق بازخورد بالادستی شود. افزودن ترامتینیب در سطح MEK این نقص را برطرف می‌کند و سرکوب مسیر را در تومورهای BRAF V600 عمیق‌تر و طولانی‌تر می‌کند.

س: هنگام مهار MEK چه اتفاقی برای سیگنال ERK می‌افتد؟

پاسخ: فسفوریلاسیون ERK کاهش می‌یابد، بنابراین فاکتورهای رونویسی که به طور معمول فعال می‌کند، دیگر فعال نمی‌شوند. اثر پایین‌دستی کاهش بیان ژن‌های تکثیر و بقا در سلول تومور است.

س: آیا ترامتینیب وارد سیستم عصبی مرکزی می‌شود؟

پاسخ: نفوذ به سیستم عصبی مرکزی محدود است، که یکی از دلایلی است که بیماری متاستاتیک مغزی معمولاً با رژیم‌های ترکیبی و تصویربرداری دقیق به جای ترامتینیب به تنهایی مدیریت می‌شود.