BMS ایپیلیموماب (Yervoy) 50 میلی‌گرم/10 میلی‌لیتر قرص‌ها سرطان کولورکتال، کارسینوم سلول کلیوی، ملانوم، کارسینوم سلول کبدی، سرطان ریه سلول غیر کوچک، مزوتلیومای پلورال بدخیم برای مرحله 1 2 3 سرطان

[نام دارو]

نام ژنریک: تزریق ایپی‌لیموماب

نام تجاری: YERVOY®/YERVOY®

نام انگلیسی: Ipilimumab Injection

پینیین چینی: Yipimu Dankang Zhusheye

[موارد مصرف]

مزوتلیومای پلورال بدخیم (MPM)

این محصول همراه با نیوولوماب برای بیماران بزرگسال مبتلا به مزوتلیومای پلورال بدخیم غیرقابل جراحی، درمان‌نشده و غیر اپیتلیوئیدی نشان داده شده است.

این نشانه بر اساس تجزیه و تحلیل افراد مبتلا به مزوتلیومای پلورال بدخیم غیر اپیتلیوئیدی در مطالعه بالینی CheckMate 743 اعطا شد. تایید کامل این نشانه به آزمایشات بالینی بعدی برای تایید مزایای بالینی این محصول در جمعیت چین (به [آزمایشات بالینی] مراجعه کنید) بستگی دارد.

[مقدار مصرف]

این محصول در درمان مزوتلیومای پلورال بدخیم همراه با نیوولوماب استفاده می‌شود.

دوز توصیه شده این محصول 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم، یک بار در هر 6 هفته، به صورت انفوزیون داخل وریدی 30 دقیقه‌ای، همراه با 360 میلی‌گرم نیوولوماب، یک بار در هر 3 هفته، یا همراه با 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم نیوولوماب، انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه یک بار در هر 2 هفته تا زمانی که بیماری پیشرفت کند یا سمیت غیرقابل قبولی رخ دهد، یا تا 24 ماه در بیمارانی که بیماری پیشرفت نکرده است.

▼ جدول 1: دوزهای توصیه شده و زمان انفوزیون درمان ترکیبی ایپی‌لیموماب و نیوولوماب

موارد مصرف دوز و زمان انفوزیون توصیه شده
مزوتلیومای پلورال بدخیم ایپی‌لیموماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم، یک بار در هر 6 هفته، به صورت داخل وریدی به مدت 30 دقیقه انفوزیون می‌شود
نیوولوماب

360 میلی‌گرم، یک بار در هر 3 هفته، به صورت داخل وریدی به مدت 30 دقیقه انفوزیون می‌شود یا

3 میلی‌گرم بر کیلوگرم، یک بار در هر 2 هفته، به صورت داخل وریدی به مدت 30 دقیقه انفوزیون می‌شود

واکنش‌های غیرمعمول (مانند بزرگ شدن موقت تومور یا ظاهر شدن ضایعات کوچک جدید در چند ماه اول، به دنبال آن کوچک شدن تومور) مشاهده شده است. برای بیمارانی که از نظر بالینی پایدار هستند و شواهدی اولیه از پیشرفت بیماری دارند، توصیه می‌شود درمان با این محصول را همراه با نیوولوماب تا تایید پیشرفت بیماری ادامه دهند.

آزمایش‌های عملکرد کبد (LFTs) و آزمایش‌های عملکرد تیروئید باید در ابتدای درمان و قبل از هر دوز از این محصول ارزیابی شوند. علاوه بر این، هر گونه علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب مرتبط با ایمنی (از جمله اسهال و کولیت) باید در طول درمان با این محصول ارزیابی شود.

درمان ایپی‌لیموماب را به طور دائم قطع کنید یا دوز را به حالت تعلیق درآورید

مدیریت واکنش‌های نامطلوب مرتبط با ایمنی ممکن است مستلزم خودداری از دوز یا قطع دائمی درمان با ایپی‌لیموماب و تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک با دوز بالا باشد. در برخی موارد، ممکن است افزودن درمان سرکوب‌کننده ایمنی اضافی در نظر گرفته شود. افزایش یا کاهش دوز توصیه نمی‌شود. تعلیق دوز یا قطع آن ممکن است بر اساس ایمنی و تحمل‌پذیری فردی بیمار ضروری باشد.

دستورالعمل‌های قطع دائمی یا تعلیق درمان با ایپی‌لیموماب در ترکیب با نیوولوماب یا در طول فاز دوم پس از درمان ترکیبی (مونوتراپی نیوولوماب) در جدول 2 توضیح داده شده است.

جدول 2: اصلاحات درمانی توصیه شده برای درمان ترکیبی با نیوولوماب یا در فاز دوم پس از درمان ترکیبی (مونوتراپی نیوولوماب)

برنامه اصلاح درمان برای شدت واکنش‌های نامطلوب مرتبط با ایمنی
ذات‌الریه مرتبط با ایمنی درجه 2 ذات‌الریه خودداری از مصرف دارو تا زمانی که علائم برطرف شوند، ناهنجاری‌های تصویربرداری بهبود یابند و درمان با کورتیکواستروئیدها تکمیل شود
ذات‌الریه درجه 3 یا 4 به طور دائم غیرفعال شده است
کولیت مرتبط با ایمنی اسهال یا کولیت درجه 2 خودداری از مصرف دارو تا زمانی که علائم برطرف شوند و درمان با کورتیکواستروئیدها (در صورت نیاز) به پایان برسد
اسهال یا کولیت درجه 3 یا 4 به طور دائم غیرفعال شده است
هپاتیت مرتبط با ایمنی افزایش درجه 2 آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا بیلی‌روبین کل خودداری از مصرف دارو تا زمانی که مقادیر آزمایشگاهی به حالت اولیه بازگردند و درمان با کورتیکواستروئیدها (در صورت نیاز) به پایان برسد
افزایش درجه 3 یا 4 AST، ALT یا بیلی‌روبین کل به طور دائم غیرفعال شده است
نفریت و اختلال عملکرد کلیه مرتبط با ایمنی افزایش کراتینین درجه 2 یا 3 خودداری از مصرف دارو تا زمانی که کراتینین به حالت اولیه بازگردد و درمان با کورتیکواستروئیدها قطع شود
افزایش کراتینین درجه 4 به طور دائم غیرفعال شده است
بیماری‌های غدد درون‌ریز مرتبط با ایمنی

کم‌کاری تیروئید، پرکاری تیروئید، هیپوفیزیت درجه 2 یا 3 با علامت

نارسایی آدرنال درجه 2

خودداری از مصرف دارو تا زمانی که علائم برطرف شوند و درمان با کورتیکواستروئیدها (در صورت نیاز برای رفع علائم التهابی حاد) تکمیل شود.
دیابت مرحله 3 هنگامی که تحت درمان جایگزینی هورمونی قرار می‌گیرید، تا زمانی که علائمی وجود نداشته باشد، درمان باید ادامه یابد.

کم‌کاری تیروئید درجه 4

پرکاری تیروئید درجه 4

هیپوفیزیت درجه 4

نارسایی آدرنال درجه 3 یا 4

دیابت مرحله 4

به طور دائم غیرفعال شده است
واکنش‌های پوستی نامطلوب مرتبط با ایمنی بثورات درجه 3 خودداری از مصرف دارو تا زمانی که علائم برطرف شوند و درمان با کورتیکواستروئیدها تکمیل شود
بثورات درجه 4 قطع دائمی درمان
سندرم استیونس جانسون (SJS) یا نکروز اپیدرمی سمی (TEN) به طور دائم غیرفعال شده است
میوکاردیت مرتبط با ایمنی میوکاردیت درجه 2 خودداری از مصرف دارو تا زمانی که علائم برطرف شوند و درمان با کورتیکواستروئیدها تکمیل شود
میوکاردیت درجه 3 یا 4 به طور دائم غیرفعال شده است
سایر واکنش‌های نامطلوب مرتبط با ایمنی سطح 3 (اولین بروز) تعلیق دارو

درجه 4 یا درجه 3 عودکننده؛ پاسخ درجه 2 یا 3 مداوم با وجود اصلاح درمان؛

دوز کورتیکواستروئید را نمی‌توان به 10 میلی‌گرم پردنیزون در روز یا معادل آن کاهش داد

به طور دائم غیرفعال شده است

توجه: درجه‌بندی سمیت مطابق با معیارهای اصطلاحات مشترک موسسه ملی سرطان برای ارزیابی عوارض جانبی نسخه 4.0 (NCI-CTCAE v4) تعیین شد.

a برای توصیه‌های مربوط به استفاده از درمان جایگزینی هورمونی، به [احتیاط‌ها] مراجعه کنید.

b برای بیمارانی که قبلاً میوکاردیت مرتبط با ایمنی را تجربه کرده‌اند، ایمنی تجویز مجدد این محصول همراه با نیوولوماب تعیین نشده است.

درمان ترکیبی با این محصول و نیوولوماب باید در موارد زیر به طور دائم قطع شود:

واکنش‌های نامطلوب درجه 4 یا درجه 3 عودکننده؛

واکنش‌های نامطلوب درجه 2 یا 3 که با وجود اصلاحات درمانی ادامه دارند.

هنگامی که این محصول همراه با نیوولوماب تجویز می‌شود، اگر یکی از داروها به حالت تعلیق درآید، داروی دیگر باید همزمان به حالت تعلیق درآید. اگر دوز پس از مکث از سر گرفته شود، درمان ترکیبی یا مونوتراپی نیوولوماب باید بر اساس ارزیابی فردی بیمار از سر گرفته شود.

گروه‌های خاص

جمعیت کودکان: ایمنی و اثربخشی این محصول در جمعیت کودکان ثابت نشده است.

جمعیت سالمندان: هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن‌تر (≥ 65 سال) و بیماران جوان‌تر (< 65 سال) گزارش نشده است.

اختلال کلیوی: ایمنی و اثربخشی این محصول در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بر اساس نتایج فارماکوکینتیک جمعیت، هیچ تنظیم دوزی در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی خفیف تا متوسط ​​لازم نیست.

اختلال کبدی: ایمنی و اثربخشی ایپی‌لیموماب در بیماران مبتلا به اختلال کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بر اساس نتایج فارماکوکینتیک جمعیت، هیچ تنظیم دوزی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف لازم نیست. این محصول باید با احتیاط در بیماران با سطوح ترانس آمیناز پایه ≥ 5 برابر ULN یا سطوح بیلی‌روبین > 3 برابر ULN استفاده شود.

روش دوز

این محصول فقط برای تزریق داخل وریدی است. زمان انفوزیون توصیه شده 30 دقیقه است.

این محصول را می‌توان برای انفوزیون داخل وریدی بدون رقیق‌سازی استفاده کرد، یا می‌توان آن را با محلول کلرید سدیم برای تزریق (9 میلی‌گرم در میلی‌لیتر، 0.9٪) یا محلول گلوکز برای تزریق (50 میلی‌گرم در میلی‌لیتر، 5٪) به غلظت 1-4 میلی‌گرم در میلی‌لیتر برای انفوزیون رقیق کرد.

این محصول نباید به عنوان تزریق داخل وریدی یا تزریق داخل وریدی سریع واحد تجویز شود.

هنگامی که در ترکیب با نیوولوماب استفاده می‌شود، نیوولوماب باید ابتدا انفوزیون شود، و به دنبال آن انفوزیون نیوولوماب در همان روز انجام شود. از یک کیسه و فیلتر انفوزیون جداگانه برای هر انفوزیون استفاده کنید.

[عوارض جانبی]

مزوتلیومای پلورال بدخیم (MPM)

در مجموعه داده‌های ایپی‌لیموماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم به اضافه نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در MPM (n = 300، حداقل پیگیری 17.4 ماه)، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥10٪) عبارت بودند از بثورات (25٪)، خستگی (22٪)، اسهال (21٪)، خارش (16٪)، کم‌کاری تیروئید (11٪) و تهوع (10٪). اکثر عوارض جانبی خفیف تا متوسط ​​(سطح 1 یا سطح 2) بودند.

▼ این محصول 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم همراه با نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم برای درمان MPM*

بیماری‌های خون و سیستم لنفاوی ناشناخته لنفوهیستیوسیتوز هموفاگوسیتیکd
بیماری‌های سیستم ایمنی شایع واکنش‌های مرتبط با انفوزیون، واکنش‌های حساسیت مفرط
ناشناخته رد پیوند عضو جامدd
بیماری‌های سیستم غدد درون‌ریز بسیار شایع کم‌کاری تیروئید
شایع پرکاری تیروئید، نارسایی آدرنال، هیپوفیزیت، هیپوپیتوئیتاریسم
گاهی اوقات تیروئیدیت را برآورده می‌کند
بیماری‌های متابولیک و تغذیه‌ای شایع کاهش اشتها
بیماری‌های سیستم هپاتوبیلاری شایع هپاتیت
بیماری‌های عصبی مختلف گاهی اوقات آنسفالیت را برآورده می‌کنند
بیماری‌های قلبی گاهی اوقات میوکاردیت را برآورده می‌کنند
بیماری‌های تنفسی، قفسه سینه و مدیاستینوم شایع ذات‌الریه
بیماری‌های سیستم گوارشی بسیار شایع اسهال، تهوع
شایع یبوست، کولیت، پانکراتیت
بیماری‌های پوست و بافت زیر جلدی بسیار شایع بثوراتb، خارش
بیماری‌های مختلف اسکلتی عضلانی و بافت همبند شایع درد اسکلتی عضلانیc، آرتریت
گاهی اوقات میوسیت را برآورده می‌کند
بیماری‌های کلیه و سیستم ادراری شایع آسیب حاد کلیه
گاهی اوقات نارسایی کلیه را برآورده می‌کند
بیماری‌های سیستمیک و واکنش‌های مختلف در محل تجویز بسیار شایع خستگی
بازرسی‌های مختلفa بسیار شایع افزایش AST، افزایش ALT، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش لیپاز، افزایش آمیلاز، افزایش کراتینین، هیپرگلیسمیc، لنفوپنی، کم‌خونی، هیپرکلسمی، هیپوکلسمی، هیپر پتاسمی، هیپوکالمی، هیپوناترمی، هیپومنیزیمی
شایع افزایش بیلی‌روبین کل، هیپوگلیسمی، لکوپنی، نوتروپنیc، ترومبوسیتوپنی، هیپرناترمی، هیپرمنیزیمی

فراوانی اصطلاحات آزمایشگاهی منعکس‌کننده نسبت بیمارانی است که نتایج آزمایشگاهی آنها از خط پایه بدتر شده است. به «شرح واکنش‌های نامطلوب منتخب: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی» در زیر مراجعه کنید.

بثورات یک اصطلاح کلی است که شامل بثورات ماکولوپاپولار، بثورات اریتماتوز، بثورات خارش‌دار، بثورات فولیکولی، بثورات ماکولار، بثورات موربیلیفرم، پاپول، بثورات پوسچولار، بثورات پاپولواسکواموس، بثورات وزیکولار، بثورات عمومی، بثورات لایه‌بردار، درماتیت، درماتیت آکنه فرم، درماتیت آتوپیک، درماتیت آتوپیک، درماتیت بولوز، درماتیت لایه‌بردار، درماتیت پسوریازیس، فوران دارویی و پمفیگوئید است.

درد اسکلتی عضلانی یک اصطلاح کلی است که شامل کمردرد، درد استخوان، درد اسکلتی عضلانی قفسه سینه، ناراحتی اسکلتی عضلانی، میالژی، گردن درد، درد اندام و درد ستون فقرات است.

واکنش‌های سیستم گوارشی مرتبط با ایمنی

این محصول با واکنش‌های شدید سیستم گوارشی مرتبط با ایمنی همراه است. مرگ ناشی از سوراخ شدن دستگاه گوارش در <1٪ از بیماران تحت درمان با ایپی‌لیموماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ترکیب با gp100 گزارش شده است.اسهال و کولیت (هر شدتی) به ترتیب در 27٪ و 8٪ از بیماران در گروه مونوتراپی ایپی‌لیموماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم گزارش شد. بروز اسهال شدید (درجه 3 یا 4) و کولیت شدید (درجه 3 یا 4) هر دو 5٪ بود. زمان متوسط ​​از شروع درمان تا ایجاد واکنش‌های گوارشی شدید یا کشنده (درجه 3-5) مرتبط با ایمنی 8 هفته (محدوده 5-13 هفته) بود. طبق دستورالعمل‌های مدیریت پروتکل، اکثر موارد (90٪) پاسخ را تجربه کردند (به عنوان کاهش به خفیف [درجه 1] یا بهتر یا به خط پایه تعریف شده است)، با زمان متوسط ​​از شروع تا پاسخ 4 هفته (محدوده 0.6 -22 هفته). در کارآزمایی‌های بالینی، کولیت مرتبط با ایمنی با شواهدی از التهاب مخاطی (با یا بدون زخم) و نفوذ لنفوسیت‌ها و نوتروفیل‌ها همراه بوده است.

کولیت مرتبط با ایمنی

بروز اسهال یا کولیت 22.0٪ (66/300) از بیماران MPM تحت درمان با نیوولوماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. بروز رویدادهای درجه 2 و درجه 3 به ترتیب 7.3٪ (22/300) و 5.3٪ (16/300) بود. زمان متوسط ​​تا شروع 3.9 ماه (محدوده: 0.0-21.7) بود. بهبودی در 62 بیمار (93.9٪) رخ داد و زمان متوسط ​​تا بهبودی 3.1 هفته (محدوده: 0.1-100.0+) بود.

ذات‌الریه مرتبط با ایمنی

بروز ذات‌الریه، از جمله بیماری بینابینی ریه، 6.7٪ (20/300) در بیماران مبتلا به MPM بود که نیوولوماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند. بروز رویدادهای درجه 2 و 3 به ترتیب 5.3٪ (16/300) و 0.7٪ (2/300) بود. زمان متوسط ​​تا شروع 1.8 ماه (محدوده: 0.3-20.8) بود. شانزده بیمار (80٪) بهبودی را تجربه کردند، با زمان متوسط ​​تا بهبودی 6.1 هفته (محدوده: 1.1-113.1+).

سمیت کبدی مرتبط با ایمنی

این محصول با سمیت کبدی شدید مرتبط با ایمنی همراه است. نارسایی کبدی کشنده در <1٪ از بیمارانی که ایپی‌لیموماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم مونوتراپی دریافت می‌کنند، گزارش شده است.

افزایش AST و ALT (هر شدتی) به ترتیب در 1٪ و 2٪ از بیماران گزارش شد. هیچ افزایش شدید (درجه 3 یا 4) AST یا ALT گزارش نشد. زمان از شروع درمان تا شروع سمیت کبدی متوسط ​​تا شدید یا کشنده (درجه 2-5) مرتبط با ایمنی از 3 تا 9 هفته متغیر بود. طبق دستورالعمل‌های مدیریت مشخص شده در پروتکل، زمان از شروع تا بهبودی از 0.7 تا 2 هفته متغیر بود. در کارآزمایی‌های بالینی، بیوپسی‌های کبد از بیماران مبتلا به هپاتوتوکسیسیتی مرتبط با ایمنی شواهدی از التهاب حاد (نوتروفیل‌ها، لنفوسیت‌ها و ماکروفاژها) را نشان داد.هپاتوتوکسیسیتی مرتبط با ایمنی در بیمارانی که دوزهای بالاتر از حد توصیه شده داکاربازین را در ترکیب با داکاربازین دریافت کردند، بیشتر از بیمارانی که داکاربازین را با دوز 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم به عنوان مونوتراپی دریافت کردند، رخ داد.

بروز آزمایش‌های غیرطبیعی عملکرد کبد 12.0٪ (36/300) از بیماران MPM تحت درمان با نیوولوماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. میزان بروز رویدادهای درجه 2، 3 و 4 به ترتیب 1.7٪ (5/300)، 4.3٪ (13/300) و 1.0٪ (3/300) بود. زمان متوسط ​​تا شروع 1.8 ماه (محدوده: 0.5-20.3) بود. بهبودی در 31 بیمار (86.1٪) رخ داد و زمان متوسط ​​تا بهبودی 4.1 هفته (محدوده: 1.0-78.3+) بود.

واکنش‌های نامطلوب پوستی مرتبط با ایمنی

این محصول با واکنش‌های نامطلوب پوستی شدید همراه بوده است که ممکن است مرتبط با ایمنی باشد. نکروز اپیدرمی سمی کشنده (از جمله SJS) در <1٪ از بیماران تحت درمان با این محصول در ترکیب با gp100 (به فارماکولوژی و سم‌شناسی مراجعه کنید) گزارش شده است. واکنش‌های دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در طول کارآزمایی‌های بالینی و استفاده پس از بازاریابی ایپی‌لیموماب بسیار نادر گزارش شده است. موارد گاه به گاه پمفیگوئید در طول استفاده پس از بازاریابی گزارش شده است.

بثورات و خارش (هر شدتی) به ترتیب در 26٪ از بیماران در گروه مونوتراپی 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم گزارش شد. بثورات و خارش ناشی از ایپی‌لیموماب بیشتر خفیف (درجه 1) یا متوسط ​​(درجه 2) هستند و درمان علامتی موثر است. زمان متوسط ​​از شروع درمان تا ایجاد واکنش‌های نامطلوب پوستی متوسط ​​تا شدید یا کشنده (درجه 2-5) 3 هفته (محدوده 0.9-16) بود. اکثر موارد (87٪) طبق دستورالعمل‌های مدیریت پروتکل به پاسخ رسیدند، با زمان متوسط ​​از شروع تا پاسخ 5 هفته (محدوده 0.6-29 هفته).

بروز بثورات 36.0٪ (108/300) از بیماران MPM تحت درمان با نیوولوماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. بروز رویدادهای درجه 2 و 3 به ترتیب 10.3٪ (31/300) و 3.0٪ (9/300) بود. زمان متوسط ​​تا شروع 1.6 ماه (محدوده: 0.0-22.3) بود. هفتاد و یک بیمار (66.4٪) بهبودی را تجربه کردند و زمان متوسط ​​تا بهبودی 12.1 هفته (محدوده: 0.4-146.4+) بود.پاسخ‌های سیستم عصبی مرتبط با ایمنی

این محصول با واکنش‌های عصبی شدید مرتبط با ایمنی همراه است. سندرم گیلن باره کشنده در <1٪ از بیمارانی که 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم از این محصول را در ترکیب با gp100 دریافت می‌کنند، گزارش شده است. علائم شبیه میاستنی گراویس نیز در <1٪ از بیمارانی که دوز بالای ایپی‌لیموماب را در کارآزمایی‌های بالینی دریافت می‌کردند، گزارش شد.

نفریت و اختلال عملکرد کلیه مرتبط با ایمنی

نارسایی کلیه در 5.0٪ (15/300) از بیماران MPM تحت درمان با نیوولوماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم رخ داد. بروز رویدادهای درجه 2 و 3 به ترتیب 2.0٪ (6/300) و 1.3٪ (4/300) بود. زمان متوسط ​​تا شروع 3.6 ماه (محدوده: 0.5-14.4) بود. دوازده بیمار (80.0٪) بهبودی را تجربه کردند و زمان متوسط ​​تا بهبودی 6.1 هفته (محدوده: 0.9-126.4+) بود.

بیماری‌های غدد درون‌ریز مرتبط با ایمنیهیپوپیتوئیتاریسم (هر شدتی) در 4٪ از بیماران در گروه مونوتراپی 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم رخ داد. نارسایی آدرنال، پرکاری تیروئید و کم‌کاری تیروئید (هر شدتی) در 2٪ از بیماران رخ داد. فراوانی هیپوپیتوئیتاریسم شدید (درجه 3 یا 4) 3٪ است. نارسایی آدرنال، پرکاری تیروئید یا کم‌کاری تیروئید شدید یا بسیار شدید (درجه 3 یا 4) گزارش نشده است. زمان شروع اختلالات غدد درون‌ریز متوسط ​​تا بسیار شدید (درجه 2-4) مرتبط با ایمنی از 7 تا تقریباً 20 هفته از شروع درمان متغیر بود. اختلالات غدد درون‌ریز مرتبط با ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی اغلب با درمان جایگزینی هورمونی مدیریت می‌شوند.بیماری تیروئید در 14٪ (43/300) از بیماران MPM تحت درمان با نیوولوماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم رخ داد. بروز بیماری تیروئید درجه 2 و درجه 3 به ترتیب 9.3٪ (28/300) و 1.3٪ (4/300) بود. هیپوفیزیت در 2٪ (6/300) از بیماران رخ داد. بروز رویدادهای درجه 2، 1.3٪ (4/300) بود. بروز هیپوپیتوئیتاریسم درجه 2 و 3 به ترتیب 1.0٪ (3/300) و 1.0٪ (3/300) بود. بروز نارسایی آدرنال درجه 2 و 3 به ترتیب 1.7٪ (5/300) و 0.3٪ (1/300) بود. هیچ موردی از دیابت مرتبط با ایمنی گزارش نشده است. زمان متوسط ​​تا شروع اندوکرین‌وپاتی 2.8 ماه (محدوده: 0.5-20.8) بود. بهبودی در 17 بیمار (32.7٪) رخ داد. زمان شروع بهبودی از 0.3 تا 144.1+ هفته متغیر بود.

واکنش انفوزیون

در بیماران MPM که نیوولوماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند، بروز واکنش‌های حساسیت مفرط/واکنش‌های انفوزیون 12٪ (36/300) بود. 5.0٪ (15/300) و 1.3٪ (4/300) از بیماران به ترتیب موارد درجه 2 و 3 را گزارش کردند.

ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در درمان ترکیبی با نیوولوماب

در میان بیماران مبتلا به MPM که نیوولوماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند، نسبت بیمارانی که ناهنجاری‌های آزمایشگاهی از خط پایه تا درجه 3 یا 4 بدتر شدند به شرح زیر بود: کم‌خونی 2.4٪، ترومبوسیتوپنی و لکوپنی 1.0٪، لنفوسیت‌ها 8.4٪ کاهش یافت، نوتروفیل‌ها 1.3٪ کاهش یافت، آلکالین فسفاتاز 3.1٪ افزایش یافت، AST و ALT 7.1٪ افزایش یافت و بیلی‌روبین کل 1.7٪ افزایش یافت. ، کراتینین 0.3٪ افزایش یافت، هیپرگلیسمی 2.8٪، آمیلاز 5.4٪ افزایش یافت، لیپاز 12.8٪ افزایش یافت، هیپرناترمی 0.7٪، هیپوناترمی 8.1٪، هیپرکالمی 4.1٪، بیماری هیپوکالمی 2.0٪ و هیپوکلسمی 0.3٪.

ایمونولوژنی - داده‌های بیمار جهانی

آنتی‌بادی‌های ضد دارویی ایپی‌لیموماب در کمتر از 2٪ از بیماران مبتلا به ملانوم پیشرفته که با ایپی‌لیموماب در کارآزمایی‌های بالینی فاز 2 و 3 درمان شدند، ایجاد شد. این بیماران هیچ‌گونه حساسیت مفرط یا آنافیلاکسی مرتبط با انفوزیون یا پری‌انفوزیون نداشتند. هیچ آنتی‌بادی خنثی‌کننده‌ای علیه ایپی‌لیموماب شناسایی نشد. به طور کلی، هیچ ارتباط روشنی بین تولید آنتی‌بادی و عوارض جانبی مشاهده نشد.

بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارویی ایپی‌لیموماب در 13.7٪ از بیمارانی که ایپی‌لیموماب را در ترکیب با نیوولوماب دریافت می‌کردند و می‌توانستند از نظر آنتی‌بادی‌های ضد دارویی ایپی‌لیموماب ارزیابی شوند، بود. بروز آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه ایپی‌لیموماب 0.4٪ بود. در بیمارانی که از نظر وجود آنتی‌بادی‌های ضد نیوولوماب قابل ارزیابی بودند، نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته و ایپی‌لیموماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 6 هفته میزان بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارویی مونوکلونال 25.7٪ بود. بروز آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه نیوولوماب 0.7٪ بود که نیوولوماب 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته و ایپی‌لیموماب 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 6 هفته تجویز می‌شد.

هنگامی که ایپی‌لیموماب در ترکیب با نیوولوماب استفاده شد، پاکسازی ایپی‌لیموماب در حضور آنتی‌بادی‌های ضد ایپی‌لیموماب بدون تغییر باقی ماند و هیچ شواهدی از تغییر در مشخصات سمیت آن وجود نداشت.

ایمونولوژنی - داده‌های بیمار چینی

در مطالعات چینی CA184247 و CA184248، در میان بیمارانی که می‌توانستند از نظر آنتی‌بادی‌های ضد دارویی ارزیابی شوند (23 بیمار در مطالعه CA184247 و 121 بیمار در مطالعه CA184248)، به ترتیب 1 و 10 بیمار (10٪ و 8.3٪) ایپی‌لیموماب دریافت کردند. 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته و 2 (15.4٪) از افراد دریافت کننده 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته مثبت شدند. هیچ بیماری از نظر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ضد ایپی‌لیموماب مثبت نبود.

در مطالعه چینی CA209672، در میان بیماران چینی تحت درمان با نیوولوماب به اضافه ایپی‌لیموماب، 25 بیمار از نظر وجود آنتی‌بادی‌های ضد دارویی نیوولوماب و ایپی‌لیموماب قابل ارزیابی بودند. سه بیمار (12٪) در طول درمان آنتی‌بادی‌های ضد نیوولوماب مثبت ایجاد کردند و 1 بیمار آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ضد نیوولوماب مثبت ایجاد کرد. هنگام دریافت نیوولوماب در ترکیب با ایپی‌لیموماب، هیچ بیماری در طول درمان آنتی‌بادی‌های ضد ایپی‌لیموماب یا آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ضد ایپی‌لیموماب مثبت ایجاد نکرد.

هیچ بیمار دارای آنتی‌بادی ضد دارویی مثبت، واکنش‌های آلرژیک یا مرتبط با انفوزیون را تجربه نکرد.

[نگهداری]

در یخچال (2 درجه سانتی‌گراد تا 8 درجه سانتی‌گراد) نگهداری شود.

منجمد نشود.

در بسته‌بندی اصلی دور از نور نگهداری شود.

باز نشده

36 ماه

پس از باز شدن

با توجه به دیدگاه میکروبیولوژیکی، پس از باز شدن دارو، باید بلافاصله برای انفوزیون یا رقیق‌سازی برای انفوزیون استفاده شود. محلول‌های رقیق‌نشده یا رقیق‌شده (1-4 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) نشان داده شده است که از نظر شیمیایی و فیزیکی در زمان استفاده به مدت 24 ساعت در دمای 25 درجه سانتی‌گراد و 2 درجه سانتی‌گراد تا 8 درجه سانتی‌گراد پایدار می‌مانند. در صورت عدم استفاده فوری، محلول‌های انفوزیون (رقیق‌نشده یا رقیق‌شده) را می‌توان در یخچال (2 درجه سانتی‌گراد تا 8 درجه سانتی‌گراد) یا در دمای اتاق (20 درجه سانتی‌گراد تا 25 درجه سانتی‌گراد) تا 24 ساعت نگهداری کرد.